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聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織（WHO）倡導(dǎo)通過健全的生命周期管理減少農(nóng)藥使用風(fēng)險(xiǎn)，推薦將有害生物綜合治理（IPM）和病媒生物綜合管理（IVM）作為防治有害生物的首選方法，鼓勵各國農(nóng)藥管理部門執(zhí)行《FAO/WHO國際農(nóng)藥管理行為守則》。產(chǎn)品質(zhì)量控制是農(nóng)藥全生命周期管理中至關(guān)重要的一環(huán)，是促進(jìn)包括微生物農(nóng)藥在內(nèi)的生物農(nóng)藥使用，實(shí)現(xiàn)IPM和IVM管理目標(biāo)的重要基礎(chǔ)。為協(xié)助各國做好微生物農(nóng)藥質(zhì)量管理，在全球范圍內(nèi)協(xié)調(diào)微生物農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的制定和使用，2024年FAO和WHO首次聯(lián)合發(fā)布第一版《FAO/WHO微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)制定和使用手冊》（以下簡稱《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》），本文對其進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，供我國農(nóng)藥生產(chǎn)、使用和管理等相關(guān)單位參考。

圖1 FAO農(nóng)藥全生命周期管理

▌背景

在FAO和WHO 現(xiàn)已發(fā)布的300多種（有效成分計(jì)）農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，僅含有4種生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)（表1），與其倡導(dǎo)的IPM/IVM管理理念和對生物農(nóng)藥的需求相比都存在很大差距。2017年，在參考《OECD微生物農(nóng)藥國家資料評審報(bào)告指南》（經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織OECD，2006）等OECD相關(guān)生物農(nóng)藥導(dǎo)則的基礎(chǔ)上，F(xiàn)AO和WHO聯(lián)合制定并發(fā)布了《FAO/WHO植保和衛(wèi)生用微生物、植物源和信息素類產(chǎn)品登記指南》。同時(shí)考慮到微生物農(nóng)藥與化學(xué)農(nóng)藥在有效成分特性及產(chǎn)品質(zhì)量控制領(lǐng)域的巨大差異，將原《FAO/WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定和使用手冊》（2016，第一版第3次修訂）（以下簡稱為原《手冊》）分拆為2個部分，分別為2022年發(fā)布的《FAO/WHO化學(xué)農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定和使用手冊》（第二版）以及2024年發(fā)布的第一版《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》，后者取代原《手冊》中的第9章—微生物農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。兩部手冊分別針對化學(xué)農(nóng)藥和微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)制定，兩者相互關(guān)聯(lián)，在程序等通用章節(jié)方面具有相似性，但在資料要求和判定標(biāo)準(zhǔn)等部分內(nèi)容上存在明顯差異。

▌《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》介紹

2.1 基本情況及特點(diǎn) 《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》將微生物母藥（MPCA）定義為：具有有害生物防控作用的微生物（原生動物、真菌、細(xì)菌、病毒或其他顯微鏡級別的自我復(fù)制有機(jī)體）及其相關(guān)代謝物。微生物活性成分包含微生物活體和（或）非活體，同時(shí)包括細(xì)胞增殖（生長）過程中產(chǎn)生的相關(guān)代謝物或毒素以及生長介質(zhì)中產(chǎn)生的、沒有被人為改變過的物質(zhì)；微生物農(nóng)藥制劑（MPCP）定義為：含有已登記或擁有使用說明標(biāo)簽的 MPCA 的產(chǎn)品。上述定義與OECD和FAO/WHO參考指南中的定義一致。

表1 現(xiàn)有FAO/WHO生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)

在原《手冊》第9章的基礎(chǔ)上，《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》增加了微生物農(nóng)藥品種，其中明確涵蓋的微生物包括細(xì)菌、真菌和病毒，但病毒目前僅重點(diǎn)關(guān)注桿狀病毒（Baculovirus），不包含轉(zhuǎn)基因生物、RNA 干擾技術(shù)類產(chǎn)品和大的生物體（Macro-organism）等。增加了劑型規(guī)范模板，包含母藥在內(nèi)的7種微生物農(nóng)藥劑型，包括母藥（TK）、顆粒劑（GR）、可濕性粉劑（WP）、水分散粒劑（WG）、可分散片劑（WT）、懸浮劑（SC）和種子處理懸浮劑（FS）。另外根據(jù)上述OECD指南和FAO/WHO指南相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)制定的特點(diǎn)，細(xì)化了申請資料要求。

根據(jù)《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》，申請微生物農(nóng)藥FAO/WHO標(biāo)準(zhǔn)，總體呈現(xiàn)以下幾個特點(diǎn)：1.視產(chǎn)品具體情況，可引用公開發(fā)布的信息作為資料要求的一部分，或申請報(bào)告豁免；2.不需要制定有效成分CIPAC（國際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會）分析方法，可使用實(shí)驗(yàn)室內(nèi)自行驗(yàn)證或經(jīng)過同行比對（peer validation）驗(yàn)證過的方法，無需對方法進(jìn)行大范圍協(xié)同驗(yàn)證；3.試驗(yàn)報(bào)告不一定由OECD GLP實(shí)驗(yàn)室出具；4.目前尚未開展微生物農(nóng)藥的相同產(chǎn)品認(rèn)定評審，后期可能會考慮主要針對蘇云金桿菌的母藥等同性認(rèn)定。

2.2 微生物農(nóng)藥母藥標(biāo)準(zhǔn)申請 對于微生物母藥標(biāo)準(zhǔn)申請，資料要求主要包括以下幾個方面內(nèi)容：微生物定性、母藥及有效成分組成、定量分析方法、生產(chǎn)工藝以及毒理和環(huán)境毒理數(shù)據(jù)等。申請F(tuán)AO/WHO微生物農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，微生物有效成分要求定性到菌株級別，并提交國際認(rèn)可的菌株保存中心的菌株樣品代號，以證明其安全性，同時(shí)識別潛在的不良影響。目前全球共有48家國際培養(yǎng)物保藏機(jī)構(gòu)（IDA），分布在26個國家或者地區(qū)，國內(nèi)有3家獲得布達(dá)佩斯條約國際保藏中心資格的菌種保存中心，分別為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC）、中國典型培養(yǎng)物中心（CCTCC）和廣東省微生物菌種保藏中心（GDMCC）。通常情況下，應(yīng)使用最方便、成熟的微生物分析技術(shù)對微生物有效成分進(jìn)行明確識別。如需使用更先進(jìn)的、基于分子識別的鑒別技術(shù)，如通過PCR進(jìn)行DNA擴(kuò)增以進(jìn)行后續(xù)測序/雜交等方法進(jìn)行的基因型鑒定，則必須為基因（或DNA/RNA的一部分）和引物的選擇提供解釋和說明。

微生物母藥中有效成分含量需以g/kg、g/L、菌落形成單位（CFU）、生物效價(jià)單位或其他適當(dāng)?shù)囊詥挝恢亓炕蝮w積計(jì)的微生物單位表示，需要注意的是，微生物農(nóng)藥含量應(yīng)以活性微生物而不是總微生物的含量計(jì)。除有效成分外，微生物母藥中還可能含有培養(yǎng)基及微生物污染物和次生化合物等，視需要也需提供相關(guān)含量或限量信息。上述信息需提供3～5批次母藥的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測報(bào)告）及儲存穩(wěn)定性數(shù)據(jù)予以佐證，并與生產(chǎn)工藝中反映出的信息一致。

因CIPAC不制定和發(fā)布微生物農(nóng)藥有效成分分析方法，按照《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》的要求，微生物農(nóng)藥母藥及相關(guān)雜質(zhì)的定量方法需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)確認(rèn)以及實(shí)驗(yàn)室間的同行驗(yàn)證，并提交相關(guān)驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)。

與化學(xué)農(nóng)藥不同，微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)雜質(zhì)來源分為以下3類：微生物污染物、化學(xué)雜質(zhì)（來自生產(chǎn)過程中）和次生化合物。對于微生物農(nóng)藥中微生物污染物限量的管理，國際社會中普遍認(rèn)可的準(zhǔn)則為《OECD關(guān)于微生物有害生物防治產(chǎn)品中微生物污染物限量的文件》。該文件在廣泛借鑒美國、加拿大、歐盟以及各類國際組織制定的食品和飲用水中微生物限量準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，規(guī)定了微生物農(nóng)藥登記管理中需要進(jìn)行篩查的微生物污染物清單及限量。篩查對象主要包括人類致病菌，并不涵蓋植物致病菌。致病菌依據(jù)其危害主要分為四類，包括嚴(yán)重危害、中等危害且有廣泛傳播的潛在性、中等危害且有有限傳播的潛在性和其他需要關(guān)注的致病菌。具體篩查要求視產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制情況做最后確定。與行業(yè)一般推薦采用0.1%的感染繁殖體數(shù)量作為雜菌的限量指標(biāo)不同，文件對雜菌限量采用了食品和飲用水中的限量值，因微生物在人體和環(huán)境中的運(yùn)行機(jī)制存在很大不同，部分對于微生物農(nóng)藥來說過于嚴(yán)格。我國目前還未要求微生物產(chǎn)品登記時(shí)進(jìn)行致病菌的篩查，僅要求檢測廣義的雜菌率指標(biāo)并提供限值。

表2 微生物農(nóng)藥母藥標(biāo)準(zhǔn)申請資料

2.3 微生物農(nóng)藥制劑標(biāo)準(zhǔn)申請 傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥制劑產(chǎn)品申請F(tuán)AO/WHO產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，在所使用的原藥經(jīng)過FAO/WHO評價(jià)的前提下，除通用信息外，制劑產(chǎn)品僅需要提供批次全項(xiàng)檢測數(shù)據(jù)即可（緩釋劑型和長效蚊帳等WHO劑型產(chǎn)品除外）。相較之下，微生物農(nóng)藥制劑申請F(tuán)AO標(biāo)準(zhǔn)需要提供的資料較多，除批次檢測數(shù)據(jù)外，還需提供產(chǎn)品組成、理化性質(zhì)、常儲數(shù)據(jù)以及6項(xiàng)急性毒性數(shù)據(jù)和部分生態(tài)毒理數(shù)據(jù)（如已對微生物農(nóng)藥母藥的危害和暴露進(jìn)行了評估，對于微生物農(nóng)藥制劑，可減免該部分資料）。

因大多數(shù)微生物對高溫敏感，適用于常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥的CIPAC MT 46.4熱貯穩(wěn)定性試驗(yàn)可能不適用于微生物農(nóng)藥，因此《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》要求微生物農(nóng)藥熱儲后僅對相關(guān)理化指標(biāo)進(jìn)行檢測，而不檢測有效成分含量。另外，對在低溫貯存時(shí)可能影響有效成分含量的固體制劑，也需要進(jìn)行低溫穩(wěn)定性檢測，以確定溫度對有效成分含量的影響。對于微生物農(nóng)藥制劑標(biāo)準(zhǔn)中的部分質(zhì)量控制指標(biāo)，依據(jù)產(chǎn)品特性，可考慮制定更加寬松的限量，如自動分散性和懸浮率可允許＜60%，濕篩指標(biāo)可允許＞2％等。

表3 微生物農(nóng)藥制劑標(biāo)準(zhǔn)申請資料

▌我國企業(yè)申請F(tuán)AO/WHO微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)面臨的機(jī)遇及挑戰(zhàn) 

在全球各國不斷提高化學(xué)農(nóng)藥準(zhǔn)入門檻以及消費(fèi)者對食品和環(huán)境安全日益關(guān)注的大背景下，F(xiàn)AO/WHO等國際組織以及各國農(nóng)藥管理部門均鼓勵包括微生物農(nóng)藥在內(nèi)的生物農(nóng)藥發(fā)展，包括縮短登記評審時(shí)間和降低評審費(fèi)用等。從FAO/WHO首家產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)角度，與化學(xué)農(nóng)藥相比，申請微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)所需報(bào)告無嚴(yán)格GLP要求，費(fèi)用遠(yuǎn)低于化學(xué)農(nóng)藥；有效成分分析方法也無需為CIPAC方法，且在合理解釋的前提下，可提供大量查閱資料用于代替試驗(yàn)報(bào)告，為我國企業(yè)申請制定FAO/WHO微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)造了良好的外部條件。另外，中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《到2025年化學(xué)農(nóng)藥減量化行動方案》以及《“十四五”全國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，旨在實(shí)施病蟲害綠色防控和農(nóng)藥減量增效行動，在降低化學(xué)農(nóng)藥使用的同時(shí)，鼓勵促進(jìn)生物農(nóng)藥使用，對生物農(nóng)藥登記實(shí)施“綠色通道”政策，而且我國是除了美國以外生物農(nóng)藥登記品種最為豐富的國家，已登記生物農(nóng)藥有效成分152個、產(chǎn)品2 000余個，生物農(nóng)藥特別是微生物農(nóng)藥管理制度相對規(guī)范，已發(fā)布微生物農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)50多項(xiàng)，微生物農(nóng)藥的毒理學(xué)試驗(yàn)準(zhǔn)則5項(xiàng)、微生物農(nóng)藥環(huán)境安全試驗(yàn)類準(zhǔn)則9項(xiàng)以及部分微生物農(nóng)藥生產(chǎn)規(guī)程類標(biāo)準(zhǔn)，以上為我國企業(yè)申請制定FAO/WHO微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)提供了堅(jiān)實(shí)的政策和技術(shù)支持。

盡管如此，中國企業(yè)申請制定FAO/WHO微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)仍存在諸多挑戰(zhàn)。首先，現(xiàn)行OECD和CIPAC等部分國際通行配套試驗(yàn)準(zhǔn)則并不完全適用于微生物農(nóng)藥，微生物農(nóng)藥各項(xiàng)管理及試驗(yàn)準(zhǔn)則均有待制定或規(guī)范。如因OECD皮膚致敏性導(dǎo)則適用性的問題，歐盟默認(rèn)所有微生物農(nóng)藥均為皮膚致敏性物質(zhì)，除非另外提供證據(jù)說明。用于建立微生物有效成分含量分析方法的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)及實(shí)驗(yàn)室間確認(rèn)導(dǎo)則均缺乏，《微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)手冊》也未對此進(jìn)行明確。其次，部分微生物農(nóng)藥FAO/WHO標(biāo)準(zhǔn)所需資料在我國微生物農(nóng)藥登記時(shí)并未要求提供，如對生產(chǎn)用主菌種的要求、對單個雜菌（微生物污染物）的定性定量要求；或部分要求不同，如分析方法的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)或?qū)嶒?yàn)室間驗(yàn)證等，都給我國企業(yè)申請制定標(biāo)準(zhǔn)增加了難度；另外，我國微生物生產(chǎn)企業(yè)相較于化學(xué)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)，總體規(guī)模較小，實(shí)力相對較弱，我國企業(yè)已成功申請化學(xué)農(nóng)藥FAO/WHO產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)40多個，但至今在微生物農(nóng)藥尚未有突破。最后，企業(yè)在微生物農(nóng)藥開發(fā)時(shí)往往注重藥效，而產(chǎn)品鑒別不清影響安全性的確認(rèn)；以及缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富的檢測實(shí)驗(yàn)室等，都給微生物農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)申請帶來了一定的挑戰(zhàn)。

建議我國生物農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)可充分發(fā)揮現(xiàn)有優(yōu)勢，熟悉標(biāo)準(zhǔn)制定相關(guān)要求，加大專業(yè)人才的培養(yǎng)力度，牽頭制定部分通用類或產(chǎn)品類國際標(biāo)準(zhǔn)，在填補(bǔ)國際空白的同時(shí)增強(qiáng)我國在生物農(nóng)藥管理領(lǐng)域的話語權(quán)，加快我國生物農(nóng)藥走出去的步伐。

※ 以勒申明：

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