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▌ 法規(guī)背景

一、什么是ICH M7？

《評估和控制藥物中DNA 反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月發(fā)布，2017年5月獲得ICH大會監(jiān)管成員采納并推薦ICH監(jiān)管機構(gòu)采納。

該指南旨在提供一個可用于遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別、分類、限定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風(fēng)險。意在補充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持開展人類臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全性研究。

二、什么是遺傳毒性雜質(zhì)？

遺傳毒性雜質(zhì)是指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，可能引發(fā)癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)，大部分為親電試劑，如亞硝胺類物質(zhì)。
1、遺傳毒性雜質(zhì): Genotoxic impurities, GTI
2、潛在遺傳毒性雜質(zhì): Potentially genotoxic impurities, PGI

▌專家解讀 

一、遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別

根據(jù)ICH M7指南，遺傳毒性雜質(zhì)鑒別可采用兩種方法：
1、通過數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)檢索致癌性和遺傳毒性數(shù)據(jù)(致突變性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等)。
2、使用(定量)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)進(jìn)行計算。采用QSAR方法預(yù)測細(xì)菌突變試驗（AMES）的結(jié)果來進(jìn)行毒性評估。并采用兩種QSAR預(yù)測方法：一個方法基于專家規(guī)則（expert rule-based），另一個方法基于統(tǒng)計學(xué)(statistical-based)。QSAR模型符合OECD導(dǎo)則。如果兩種模型結(jié)果一致則認(rèn)為結(jié)果可靠，如果結(jié)果不一致則需要提供支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行專家分析。

二、遺傳毒性雜質(zhì)的分類

根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫或者QSAR計算所得出的危害評估的結(jié)果，可將雜質(zhì)分為5個類別，詳細(xì)分類見下表。

三、遺傳毒性雜質(zhì)的限定

1、TTC：使用計算毒理學(xué)關(guān)注閾值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法計算遺傳毒性雜質(zhì)可接受攝入量。

2、特異性限度：可以根據(jù)嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)，例如TD50值來計算化合物特異性的可接受攝入量；也可以使用基準(zhǔn)劑量代替TD50值作為致癌效價的量化指標(biāo)，例如基準(zhǔn)劑量限置下限10%（BMDL10）。

3、LTL：短于生命周期（Less-Than-Lifetime），基于TTC 的可接受攝入量1.5μg/d被視為具有保護(hù)作用的壽命每日暴露量。

4、CoC：關(guān)注隊列（Cohort of Concern），有些結(jié)構(gòu)基團(tuán)被確定為具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC 水平，理論上仍會有潛在的顯著致癌風(fēng)險，這類高效遺傳毒性致癌物，被稱為“關(guān)注隊列”。

四、遺傳毒性雜質(zhì)的控制

控制策略是一套基于對當(dāng)前產(chǎn)品和對工藝的理解而制定的有計劃的控制方法，用以保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。一個控制策略可以包括，但不限于以下內(nèi)容：→點擊咨詢計算毒理
1、物料屬性控制（包括原料、起始物料、中間體、試劑、溶劑、內(nèi)包材）；
2、設(shè)施和設(shè)備操作條件；
3、生產(chǎn)工藝設(shè)計中隱含的控制；
4、過程控制（包括過程檢測和工藝參數(shù)）；
5、原料藥和制劑的控制（例如，放行檢測）。

▌我們的服務(wù)

以勒標(biāo)準(zhǔn)在QSAR計算應(yīng)用領(lǐng)域具有豐富的項目經(jīng)驗，已為醫(yī)藥企業(yè)的數(shù)十個產(chǎn)品提供遺傳毒性雜質(zhì)QSAR計算等服務(wù)，報告均成功應(yīng)用于中國、美國、韓國等國家的藥品注冊并滿足官方評審要求。



◆ ICH M7 雜質(zhì) QSAR預(yù)測報告
◆ 遺傳毒性雜質(zhì)TTC限量計算
◆ 遺傳毒性雜質(zhì)分類
◆ 相似物查詢
◆ 亞硝胺類雜質(zhì)分析
◆ AMES試驗委托代理

※ 以勒申明：

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